ApoE4 es un gen que está estrechamente relacionado con el riesgo de desarrollar alzhéimer, y que confirma el componente hereditario de esta enfermedad.

En este artículo descubrirás qué es ApoE4, cómo se diferencia de otras variantes genéticas, y por qué quienes la portan enfrentan un mayor riesgo de esta enfermedad.

Además, aprenderás cómo influye ApoE4 en la aparición y progresión de los síntomas, y qué factores pueden modificar este impacto, incluyendo hábitos de vida y medidas de prevención.

Si quieres entender mejor el vínculo entre genética y alzhéimer, aquí encontrarás una guía completa y actualizada.

Qué es ApoE4

ApoE4 es una variante del gen APOE que ha sido identificada como el principal factor genético de riesgo para la enfermedad de alzhéimer, ya que altera procesos clave como el metabolismo de las grasas en el cerebro, favorece la acumulación de proteínas dañinas y reduce la capacidad de reparación neuronal.

Las personas que portan una o dos copias de ApoE4 tienen un riesgo incrementado y una mayor predisposición a un inicio temprano y una progresión más rápida de la enfermedad en comparación con otras variantes del gen APOE.

Características del Gen ApoE4

El gen ApoE4 se distingue por tener una estructura más compacta y menos estable que otras variantes, lo que reduce su capacidad para mantener y reparar el cerebro con eficacia.

Este factor influye en que ApoE4:

Se fragmenta con facilidad, generando piezas que dañan neuronas y promueven cambios del alzhéimer.
Transporta menos colesterol al cerebro, afectando la reparación y función neuronal.
Dificulta la formación de mielina, la capa protectora que ayuda a la comunicación entre neuronas.
Reduce la capacidad del cerebro para eliminar toxinas y protegerse, debilitando sus defensas.
Favorece la acumulación rápida de proteínas tóxicas como la beta-amiloide, relacionadas con la enfermedad.

Estas características explican por qué las personas con ApoE4 tienen mayor riesgo de desarrollar alzhéimer y problemas neurológicos, a diferencia de quienes tienen otras variantes.

Diferencias entre ApoE4 y otras variantes del gen APOE

Ya hemos explicado que és ApoE4 y por qué se caracteriza. Pero, ¿en qué se diferencia con el resto de variantes del gen APOE?

APOE3: es la más común y neutral. No aumenta ni disminuye el riesgo de alzhéimer y se considera el “estándar” con el cual se comparan las otras formas.
APOE2: se asocia con un riesgo reducido tanto de alzhéimer como de enfermedades cardiovasculares. Las personas con APOE2 acumulan menos proteína beta-amiloide en el cerebro y parecen presentar mayor resistencia al deterioro cognitivo.
APOE4: actúa de manera opuesta a las dos anteriores. No controla bien la inflamación y aumenta el riesgo de alzhéimer en personas que heredan dos copias de este gen (entre el 2 y el 3% de la población europea).

La mayoría de la población tiene al menos una copia de APOE3 y muchas tienen la variante protectora APOE2, siendo la variante ApoE4 la más infrecuente.

ApoE4 y riesgo de alzhéimer

Tener una copia de ApoE4 triplica el riesgo de padecer alzhéimer en comparación con las personas que no la tienen, y heredar dos copias lo aumenta entre 8 y 15 veces.

Sin embargo, un mayor riesgo no equivale a un diagnóstico: no todas las personas con una o dos copias de ApoE4 desarrollan la enfermedad y, a la inversa, muchas personas sin ninguna copia de ApoE4 sí lo harán.

Aun así, el gen APOE4 representa el factor de riesgo genético más importante de alzhéimer. A continuación, analizamos a qué se debe.

Cómo aumenta el riesgo de tener alzhéimer el ApoE4

ApoE4 incrementa el riesgo de alzhéimer a través de múltiples mecanismos que afectan al cerebro:

Acumulación de proteína beta-amiloide a edades más tempranas que quienes tienen otras variantes.
Transporte deficiente de colesterol que compromete la capacidad funcional de las neuronas.
Formación de ovillos de proteína tau dentro de las neuronas.
Debilitamiento de la barrera hematoencefálica del cerebro (cuya función es permitir el paso de nutrientes e impedir el de sustancias dañinas).
Aceleración de los procesos inflamatorios.
Eliminación deficiente de proteínas dañinas, como la beta-amiloide y la tau.

Por todo esto, ApoE4 no solo eleva el riesgo de desarrollar alzhéimer, sino que puede adelantar la edad de inicio de los síntomas.

Alzhéimer y ApoE4: implicaciones en personas mayores

Las implicaciones de ApoE4 van más allá del riesgo de alzhéimer, pues esta variante genética también se vincula con otras condiciones que afectan a las personas mayores:

Diabetes mellitus tipo 2 con sobrepeso.
Enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas (infarto de miocardio, embolias y aneurismas).
Aterosclerosis subclínica en la mediana edad.

El proceso subyacente tiene que ver con que las personas portadoras de ApoE4 presentan mayor acumulación de grasa, colesterol y otras sustancias en las paredes arteriales, y que las hace proclives a problemas vasculares.

De ahí que sea tan importante mantener bajo control los factores de riesgo, y que vamos a ver ahora.

Factores que modifican el impacto del gen ApoE4

Aunque ApoE4 aumenta el riesgo de alzhéimer, su efecto puede atenuarse con cambios en el entorno y estilo de vida:

Alimentación: la dieta mediterránea rica en frutas, verduras, legumbres, pescado y cereales integrales reduce el impacto global.
Ejercicio físico: el entrenamiento cardiovascular y de fuerza mejora funciones cognitivas como la memoria y la velocidad de procesamiento.
Actividad mental: mantener la mente activa con lectura, juegos y aprendizaje fortalece las conexiones cerebrales y retrasa el deterioro.
Control cardiovascular: la correcta gestión de hipertensión, colesterol y diabetes, junto a la evitación de tabaco y alcohol, reduce la progresión del deterioro cognitivo en portadores de ApoE4.
Inicio temprano: adoptar hábitos saludables antes de la aparición de síntomas multiplica sus beneficios y ayuda a mantener el equilibrio neuronal.

Un estudio de la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzhéimer 2025 refiere que el 45% de los casos de demencia son evitables con acciones sobre estos factores, y los portadores de ApoE4 obtienen mayores beneficios al abordarlos pronto.

Pruebas genéticas disponibles para detectar el Gen ApoE4

En España existen varias pruebas o tests genéticos para conocer el estatus de ApoE4 e identificar qué variantes del gen APOE porta una persona:

Genotipado de APOE: analiza el ADN para determinar cuáles de las tres variantes principales (E2, E3, E4) están presentes. Se realiza mediante una extracción de sangre o, en algunos casos, con una muestra de mucosa bucal.
e4Quant: no solo identifica la presencia de ApoE4, sino que cuantifica la concentración de esta proteína en el plasma sanguíneo. Actualmente está disponible exclusivamente para investigación.

Aunque estas pruebas pueden ser útiles para las personas con antecedentes familiares de deterioro cognitivo o de enfermedad de alzhéimer, es importante saber cómo interpretar bien sus resultados y ser consciente de que tienen limitaciones.

Interpretación de los resultados del test genético

Los resultados del test genético de APOE indican qué combinación de alelos heredaste de tus progenitores, siendo las posibles combinaciones E2/E2, E2/E3, E2/E4, E3/E3, E3/E4 y E4/E4:

Si el resultado muestra E3/E3, el genotipo más frecuente (presente en aproximadamente el 50% de la población), tu riesgo de alzhéimer es similar al de la población general.
Un resultado E2/E2 o E2/E3 indica la presencia de la variante protectora y riesgo reducido de desarrollar alzhéimer en comparación con la población general.
Si el resultado es E3/E4 o E2/E4 (una copia de E4), tu riesgo de desarrollar alzhéimer es mayor al de las personas sin esta variante.
Un resultado E4/E4 (dos copias de E4) indica el mayor riesgo genético conocido.

Recuerda que estos resultados indican probabilidades, no certezas, y que el gen ApoE4 representa solo una pieza del riesgo total de alzhéimer junto a factores ambientales y de estilo de vida.

Limitaciones y precauciones del diagnóstico genético

El test genético de ApoE4 tiene limitaciones importantes. La primera y más importante es que no se trata de una prueba diagnóstica, sino indicativa de riesgo.

Además, no es una prueba exacta ni concluyente, puesto no tiene en cuenta las variaciones en otros genes, y que también contribuyen al riesgo.

Su utilidad práctica también está siendo cuestionada, debido a que no existen enfoques efectivos para prevenir completamente el alzhéimer y ni tampoco una cura definitiva.

Finalmente, debes saber que esta información genética tiene implicaciones no solo para ti, sino también para tus familiares en riesgo de heredar las mismas variantes. Por eso, el enfoque debe ser familiar, considerando las repercusiones para toda la familia.

Cómo influye ApoE4 en la aparición de síntomas del alzhéimer

Las personas con dos copias del gen ApoE4 muestran signos biológicos de alzhéimer mucho antes que quienes no tienen esta variante genética.

A los 65 años, más del 95% de las personas con dos copias de ApoE4 ya presentan síntomas compatibles con niveles anormales de beta-amiloide.

Además, ApoE4 también influye en cómo avanza la enfermedad, acelerando el deterioro cognitivo y funcional.

ApoE4 y velocidad de deterioro cognitivo

La variante ApoE4 puede acelerar el ritmo de deterioro cognitivo en múltiples dominios.

El más importante de ellos es el de la memoria. En concreto, la primera que suele verse afectada es la episódica, que permite recordar eventos específicos.

Con el tiempo, otras funciones como la velocidad de procesamiento, la capacidad de planificación y la función ejecutiva también se deterioran.

La velocidad de progresión puede variar entre individuos: algunos portadores de ApoE4 experimentan un declive rápido tras la aparición de los primeros síntomas, mientras que otros mantienen cierta estabilidad durante años antes de que la enfermedad avance.

Por eso resulta fundamental estar atento a los signos tempranos de cambio cognitivo en tu ser querido, especialmente si sabes que es portador de ApoE4.

Nuevas terapias dirigidas a personas con ApoE4

Los investigadores están ahondando en nuevas estrategias terapéuticas específicamente dirigidas a personas con ApoE4 más allá de los medicamentos ya aprobados, como el lecanemab (Leqembi) y el donanemab (Kisunla).

Por ejemplo, se están explorando terapias génicas y estrategias combinadas con tratamientos anti-amiloide.

También se está planteando el denominado silenciamiento genético, un método que busca desactivar el efecto del gen ApoE4 para reducir, así, los niveles de la proteína tau en el cerebro.

Mientras, hay algunas estrategias de prevención y cuidado que han mostrado mejorar el bienestar y la calidad de vida de los pacientes.

Estrategias de prevención y cuidado en portadores de ApoE4

Las estrategias de prevención basadas en el estilo de vida son las más efectivas. Proponen cambios alrededor de la dieta, el ejercicio, la estimulación diaria del cerebro y el manejo de riesgos vasculares, entre otros:

Ejercicio físico regular: combinando entrenamiento aeróbico 5-6 días por semana durante 45-60 minutos con entrenamiento de resistencia 3-4 días por semana.
Nutrición: la dieta cetogénica, rica en grasas saludables, puede reducir el riesgo de demencia por alzhéimer. Está formando por alimentos como aceite de oliva virgen extra, pescado azul rico en omega-3, frutos secos, verduras de hoja verde, bayas y cereales integrales.
Control cardiovascular: tomar una combinación de medicamentos comunes para tratar la presión arterial, el colesterol y la diabetes puede retrasar el deterioro cognitivo.
Estimulación cognitiva y relaciones sociales: actividades como aprender nuevos idiomas, tocar instrumentos musicales, juegos de estrategia, lectura y participación en grupos sociales ayudan a mantener la reserva cognitiva.

Los portadores de ApoE4 deberían someterse a evaluaciones cognitivas periódicas y análisis de biomarcadores para detectar cambios tempranos y ajustar las intervenciones según sea necesario.

Seguimiento clínico personalizado según el gen ApoE4

Para las personas con ApoE4, especialmente aquellas con dos copias, el seguimiento es más estrecho que para la población general, e incluye:

Evaluaciones cognitivas regulares: se realizan pruebas periódicas para medir la memoria, atención, capacidad de razonamiento y otras funciones mentales. Así se detectan cambios tempranos en el deterioro cognitivo y se puede ajustar el plan de cuidados.
Análisis de biomarcadores: mediante análisis de sangre o líquido cefalorraquídeo se miden proteínas relacionadas con el alzhéimer, como la beta-amiloide y la proteína tau fosforilada. Estos biomarcadores permiten evaluar el daño cerebral incluso antes de que aparezcan síntomas clínicos.
Técnicas de imagen cerebral: se utilizan resonancias magnéticas y tomografías por emisión de positrones (PET) para visualizar la acumulación de placas amiloides y otros cambios en la estructura y función del cerebro. Esto ayuda a monitorizar la progresión de la enfermedad.

El seguimiento clínico personalizado también debe incluir la vigilancia de comorbilidades cardiovasculares (presión arterial, colesterol y glucemia).

Investigaciones recientes sobre ApoE4

La investigación sobre ApoE4 ha avanzado a pasos agigantados durante 2024 y 2025, con estudios que profundizan en los mecanismos moleculares de la enfermedad y abren la puerta a tratamientos más específicos.

Estudios sobre el ApoE4 y el alzhéimer

Los principales avances científicos en este campo vienen de la mano de numerosos hospitales, universidades e institutos europeos y americanos:

Un estudio publicado en Nature Medicine (mayo 2024) por el Instituto de Investigación Sant Pau fijó la edad de 55 años como el inicio de alzhéimer precoz vinculado a ApoE4, después de analizar a más de 10.000 personas y 3.297 cerebros donados.
Una investigación del Hospital de Sant Pau (2025, Journal of Lipid Research) descubrió una alteración en el transporte de colesterol en pacientes con ApoE4.
En 2025, un estudio en Nature por el Instituto Tecnológico de Massachusetts evidenció que ApoE4 altera la producción de mielina.
El Instituto de Salud Carlos III desarrolló el test e4Quant, publicado en Alzheimer's Research & Therapy (2025), que permite detectar y cuantificar ApoE4 en sangre.
Un estudio de la Universidad Europea (2025, AMB Express) encontró alteraciones en la microbiota intestinal de portadores de ApoE4, conectando esta variante con cambios inflamatorios y metabólicos incluso antes de los síntomas de alzhéimer.
El Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (Circulation Research, 2024) relacionó ApoE4 con mayor riesgo de aterosclerosis, mientras que ApoE2 tiene efecto protector en vasos sanguíneos.

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ApoE4: todo sobre el gen relacionado con el alzhéimer